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印度减肥药中间体合成:视界网|为什么说扁桃酸是重要的手性药物中间体?

扁桃酸又称α-羟基苯乙酸,作为重要的手性药物中间体,具有良好的发展空间和巨大市场潜力,产品出口前景光明印度减肥药中间体合成。

印度减肥药中间体合成:视界网|为什么说扁桃酸是重要的手性药物中间体?

目前,扁桃酸的工业化合成路线主要有两条,一是以苯乙酮为原料,苯乙酮氯化为二氯乙酰苯,然后用稀碱水解而得;二是以苯甲醛为原料,苯甲醛溶于氯仿中加入无水氢氰酸反应后得到扁桃腈,再水解得到产品。目前生产关键技术在于单一性化合物的生产,传统合成技术所得到的DL-体的扁桃酸,手性化合物中不同的立体异构体有时是极其有害的,而且不同立体异构体具有不同的生理活性,随着环保要求越来越严格,减少废料的排放就要求减少不必要异构体的生产,产品最好以单一异构体形式出现。拆分得到的扁桃酸单一性化合物,不仅药效提高一倍,更关键是副作用减少,而且在许多生物技术方面应用必须要求是单一性化合物,目前国外最新技术进展便是不对称合成。

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据报道,国际上已经有部分国家可以生产R型不对称合成产品,而S型合成尚未见报道。据了解国内有关科研机构采用固定化基因工程酶,进行连续化的不对称合成,已经完成了小规模的实验研究,非常具有产业化前景。据不完全统计,国外扁桃酸主要生产公司有德国瓦克公司、日本山川药品公司和日东化学公司等,美国也有数家企业生产。日本两家公司总生产能力约300吨/年,其中得到DL体80%进行光学拆分成为单一性化合物进行销售,其中大部分出口到欧美各国,出口量占生产量的90%左右。我国主要生产厂家有陕西孙思邈制药厂、江苏姜堰市环球化工厂等。据不完全统计,2000年我国扁桃酸消费量约为250吨。扁桃酸主要用于医药工业,但是随着应用研究不断深入,许多新的用途被开发出来。医药工业中用α-羟基苯乙酸可以合成医药环扁桃酯、扁桃酸乌洛托品、扁桃酸苄酯等。环扁桃酯是由α-羟基苯乙酸和顺式三甲基环己醇经硫酸催化缩合而成,是一种疗效显著的血管扩张剂,可以显著扩张脑、心、肾、四肢血管,并能促进侧支循环。临床适应于脑血管意外后遗症、脑外伤后遗症、脑动脉硬化、冠心病、肢端动脉痉挛症、血栓闭塞性脉管炎等多种疾病;扁桃酸乌洛托品用于细菌性尿路感染杀菌剂消炎药物;扁桃酸苄酯是一种解痉药物。光学拆分所得到的右和左旋α-羟基苯乙酸大部分用作光学拆分剂,在美国抗生素头孢孟多中大量使用。国内有关科研机构采用α-羟基苯乙酸生产苯并呋喃酮分散猩红染料,用于涤纶超细合成纤维的染色,另外α-羟基苯乙酸还可以作为化学试剂使用。另外,值得一提的是采用苯甲醛路线合成α-羟基苯乙酸中间产物扁桃腈是一种极为重要的精细化工中间体,由于扁桃腈分子结构中有腈基,其具有许多广泛应用和特殊的化学性质,可以生成胺化合物、羟基化合物、羧基化合物等,可以合成数十种重要的精细化学品,被称为wanneng手性中间体。

据报道,全世界扁桃腈系列衍生产品有3000~4000吨的潜在市场,而且多为高附加值、高技术含量、颇具发展潜力的产品,备受关注。目前国际市场上α-羟基苯乙酸需求约以年均10%左右速度增长,尤其是单一性化合物需求增长速度更快,成为热点的精细化工中间体。小编认为,我们应该抓住机遇,大力发展α-羟基酸的生产,尤其是单一性异构体的合成。本文章来自于视界。

《药神》中,为什么印度能够研制出仿制药?

很多zhi疗重症的新药、特药价格非常昂贵,对于病人来说,是一个非常沉重的经济负担。但是,来自印度的仿制药和原厂生产的药品相比,药效非常近似,价钱却只有原厂药品的20%-40%。印度的仿制药之所以价钱如此便宜,是因为印度仿制药厂跳过了药品的研发环节,节省了海量的药品研发成本。欧美药厂每研发一款新药,都要投入海量的研发成本,历经十几年的漫长过程,并且还有着极高的失败率。以研发格列卫的诺华公司来说,该公司每款新药的平均研发成本是40亿美元。药品的专利保护期一般是20年。专利申请下来以后,药品还要过一段时间才上市。在不到20年的时间里,药厂需要把投在药品上的研发费用都回收回来,并且还要给投资者一定的回报。否则,没有人给药厂投资,药厂没有足够的资本,也无以为继。印度的仿制药厂走了个捷径。自己不研发新药,只把欧美药厂研发出来的新药直接拿过来,化验一下成本,如法炮制。抄作业当然比自己费劲儿做作业简单多了。这样,平均一个药几十亿美元的研发费用省下来了,药品的价格自然可以大大降低。对于印度这种投机取巧抄近道的行为,欧美药厂也是愤愤不平。欧美国家一直在和印度交涉。但是由于仿制药需求巨大,利润高昂,印度又是第三世界国家,摆出一副我穷我有理的姿态,欧美国家有时候也拿他们没有什么好办法。

什么是Grignard试剂?

Grignard试剂 概述   格氏试剂 Grignard reagent   一种金属有机化合物,通式RMgX(R代表烃基,X代表卤素)。1901年由F.-A.V.格利雅首次使用卤代烃RX与镁在醚类溶液中反应制得。又称格利雅试剂。格氏试剂广泛用于有机合成中,从RMgX可以制得RH、R—COOH、R—CHO、R—CH2OH、R—OH、CROHRR′、CRR′O和RnM(n为金属的化合价,M为其他金属)。在合适的情况下,RMgX还能与α、β-不饱和羰基化合物发生共轭的加成反应。 格氏试剂在醚的稀溶液中以单体形式存在,并与两分子醚络合,浓溶液中以二聚体存在。  原理  由于镁原子直接和碳链相连,极化作用的结果是使邻近镁原子的那个碳原子呈负电性,使得这根C-Mg键极具反应活性。为了保证格氏试剂不发生其他反应,反应一般在醚类溶剂里进行,常用的有乙醚或四氢呋喃。在逆合成方法中,格林尼亚试剂是一种亲核烃基d1合成子。Grignard试剂 合成方法   格氏试剂的制法是将卤代烃(常用氯代烷或溴代烷)乙醚溶液缓缓加入被乙醚浸泡着的镁屑中,加料速度应能维持乙醚微沸,直至镁屑消失,即得格氏试剂。反应是放热的,如果反应起动迟钝,可加一小粒碘来启动,一旦反应开始,乙醚发生沸腾后,乙醚的蒸气足以排除系统内空气的氧化作用,但不允许有水。格氏试剂易与空气或水反应,故制得后应就近在容器中反应。氯乙烯和结合在烯碳上的氯不能在乙醚中与镁反应,如用四氢呋喃代替乙醚,可制得氯化乙烯基镁试剂。这种试剂有人称为诺曼试剂。  由于反应开始时很慢,为了更好地启动镁与卤代烃的反应,常用少量碘、碘甲烷或1,2-二溴乙烷加快反应的开始。1,2-二溴乙烷应当是启动反应的首选试剂,特别是乙醚中如有少量水时,二溴乙烷与镁很快反应,生成溴化镁和乙烯,溴化镁有去水干燥作用,还可以通过观察乙烯的气泡判断反应速率。另外,生成的溴化镁和乙烯都是无毒的。 这三种启动时加入的试剂都是通过去除镁表面的钝化层来加快反应的。Grignard试剂 发现历史   1912年,诺贝尔化学奖授予法国化学家维克多·格林尼亚。他发现了金属镁与许多卤代烃的醚溶液反应,生成了一类有机合成的中间体——有机金属镁化合物,即格氏试剂。   维克多·格林尼亚的家庭很富有,但他不爱读书,成为“没出息的花花公子”。1892年,在一次宴会上,他邀请一位女伯爵跳舞。女伯爵拒绝,并说她最讨厌他这样的花花公子。他受此羞辱,悔恨交加,终于猛醒过来,决心抛弃恶习,奋发上进。他离开了家庭。  格林尼亚离家出走来到里昂,他本想入里昂大学就读,但是他从来就没有认真读过书,中、小学的学业荒废得太多了,这样的基础如何考得上大学呀,格林尼亚只好一切从头开始。幸好有一个叫路易·波尔韦的教育很同情他的遭遇,愿意帮助他补习功课。经过老教授的精心辅导和他自己的刻苦努力,花了两年的时间,才把耽误的功课补习完了。 这样,格林尼亚进入了里昂大学插班读书。他深知得到读书的机会来之不易,眼前只有一条路就是努力、努力、再努力;发奋、发奋、再发奋。当时学校有机化学权威巴比尔看中了他的刻苦精神和才能,于是,格林尼亚在巴比尔教授的指导下,学习和从事研究工作。1901年由于格林尼亚发现了格氏试剂而被授予博士学位。  格林尼亚发现格氏试剂时,曾经把它取名格林尼亚-巴比尔试剂,用来表示他对导师的感激之情。但是,巴比尔坚持认为自己没有在发现过程中作出努力,要求把试剂名称改成格林尼亚试剂。巴比尔公正淡泊为人称颂,格林尼亚与巴比尔的师生深情也可见一斑。Grignard试剂 化学性质   1.强烈的亲核性质  Grignard试剂可与物质中的活泼氢(如水、乙醇的羟基氢、乙炔的末端氢)反应,生成相应的烃基。如:  X-Mg-CH2CH3 + H2O === CH3CH3  X-Mg-CH2CH3 + CH3CH2OH === CH3CH3  X-Mg-CH2CH3 + HC≡CH === CH3CH3  2. 与CO2或O2的反应   格氏试剂可以与二氧化碳或氧气发生亲核加成反应生成增加一个碳的羧酸或同碳数的过氧化合物。格氏试剂与二氧化碳的加成反应在有机合成中也有着重要的意义,不仅通过生成新的 C-C 键实现了碳链的增长,而且恰到好处地实现了增加一个碳原子并引入羧基官能团,是制备增加一个碳原子的羧酸的最常用方法之一。   3. 活泼卤代烃格氏试剂与活泼卤代烃之间的偶联反应   此反应实现的是由活泼的卤代烃制备的格氏试剂同活泼卤代烃基之间的偶连,比如由苄基卤、烯丙基卤或三ji卤代烷制备的格氏试剂。  此反应在某种程度上说可以看作是对Wurtz反应和Wurtz-Fittig反应以及乌尔曼反应的互补,因为这几个反应只能实现不活泼的烃基的偶连,而由格氏试剂实现的偶连反应不仅引入了活泼基团,而且由于它的特殊结构还可以实现不同的烃基之间的偶连。  由卤代烃的烃基通过偶连反应制备各种烃类,这些反应类型对于合成中碳链的增长有着非常重要的意义,要灵活掌握。  4、与醛酮加成成醇  这也许是格氏试剂在合成上最重要的性质之一。此类反应是格氏试剂的显负价的碳原子显示了良好的亲核性,对缺电子的醛酮的羰基碳原子进行亲核加成,而显正电的镁离子加成到羰基氧原子上,生成—C—C—O—Mg—X的结构,再经过酸催化下的水解去掉镁的部分,生成醇的结构和镁的卤化物和氢氧化物。   此类反应可以用来合成各种醇类,也是有机合成中合成醇类的最常用的方法。在做复杂的醇类的反合成分析时,要清楚地意识到醇羟基的α碳原子就是原来醛酮分子中的羰基碳,醇羟基的一个β碳原子可能就是原来格氏试剂中显负价的官能碳,而α碳原子和这个β碳原子之间的单键就是通过这个亲核加成反应新形成的。  通常格氏试剂与醛类发生亲核加成反应生成二ji醇;格氏试剂与酮类发生亲核加成反应生成三ji醇;只有格氏试剂与甲醛发生亲核加成反应才会生成一ji醇,而且这也是制备增加一个碳的醇的常用方法。另外,格氏试剂与环氧乙烷加成,可得到增加2个碳原子的一ji醇。

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